GM-CSF与慢性肝炎
作者：程范军
单位：东风汽车公司中心医院 (十堰 442008)
关键词：
临床消化病杂志990125 王子强 审校
GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子)是促使造血细胞分化成粒细胞和巨噬细胞克隆的重要细胞因子，对正常血细胞的形成和造血细胞的存活、分 化，正常造血功能的维持具有重要作用，直接和间接增加LAK细胞的活性，在人体的细胞因子网络中占有重要的地位，目前广泛应用于化、放疗的辅助治疗，并有可能应用于免疫缺陷性疾病及病毒性疾病[1]。慢性肝病，尤其是病毒相关的疾病，因其发病过程涉及免疫细胞和造血系统，有可能成为GM-CSF应用的新领域。近年来，人们在GM-CSF与慢性肝病方面进行了一些有益的探索。本文就病毒性肝炎防治方面使用GM-CSF的疗效、机理及肝病状态下GM-CSF自分泌的情况作一简单介绍：
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1 肝病时GM-CSF水平的变化
GM-CSF是慢性肝脏疾病时重要的免疫反应调节因子。Wabel A等人采用高敏感性、高特异性的酶联免疫吸附法测量了肝细胞肿瘤和慢性活动性肝炎患者的GM-CSF水平，结果发现所有的慢活肝患者及部分肝细胞肿瘤患者血清GM-CSF均值稍高于正常低限值(Baseline)[2]。另有作者报告乙肝病毒所致的慢性肝炎，其病毒血症的水平与GM-CSF、IL-2、IL-12、MXA蛋白的血清量成反比，其病毒血症水平愈高，GM-CSF水平愈低[3] 。在肝炎后肝硬化患者中，GM-CSF的自分泌水平明显低于正常，但部分肝硬化合并粒细胞 缺乏的患者仍存在着反馈调节。Kubota A等采用高敏感的酶联免疫吸附法测量22例肝炎后 肝硬化患者，仅8例患者可以测出GM-CSF，其中7例为粒细胞减少症，1例中性粒细胞>2.0 ×109/L。作者同时发现，患者的血红蛋白定量、血小板计数，白蛋白定量、总胆红素、G PT、GOT与GM-CSF水平无明显相关性[4]。在肝硬化患者合并严重感染情况下，GM -CSF可轻度增加，但这种增加无统计学意义[5]。
, 百拇医药
由上述文献可见慢性肝病，包括慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝肿瘤，其患者总体GM-CSF水平明显降低，但因粒细胞减少可一定程度上反馈性刺激GM-CSF分泌增加，在严重感染状态下，GM-CSF水平可轻度增加。
2 使用GM-CSF可提高乙肝疫苗预防接种的有效率
对单用乙肝疫苗预防接种无反应的病例，使用GM-CSF可以改善提高其免疫有效性[6]。Haemodialysis患者常对乙肝疫苗免疫无反应，不产生乙肝疫苗相关的免疫抗体。给15例对总剂量40 μg的乙肝疫苗接种无反应的病例，重复免疫24小时前分别给予0.5 μg 、5.0 μg、10 μg/kg的GM-CSF，在追踪的13例患者中7例产生了HBV抗体。作者同时证 实，其抗体产生的水平与GM-CSF的剂量有一定依赖关系，惜未作进一步分析[7]
3 GM-CSF对慢性肝病的治疗作用及机理
, 百拇医药
GM-CSF对慢性肝病的治疗作用目前仅局限于慢性病毒性肝炎、肝硬化，多作为辅助用药(联用干扰素)，但已有人预测GM-CSF为很有希望的抗病毒细胞因子[1，8]。
3.1 干扰素(IFN)联合GM-CSF可获得较好的病毒清除效果。Garrenov等分析了20例慢活肝(丙型)患者采用IFN+GM-CSF治疗的安全性与有效性，并比较了单独使用IFN与IFN +GM-CSF联合治疗的效果。两组病毒学有效性(指HCV-RNA)浓度下降均为99% ，但联合组有3例(3/20)彻底清除，单IFN治疗组仅有1例(1/20)，且联合用药组治疗过程中 骨髓抑制程度甚轻。作者认为联合用药是安全的，尽管未能改善生物有效率(指转氨酶降至 正常，两组均为50%)，但具有潜在的强力病毒清除作用[9]。Van Thiel等观察了 采用高剂量Intron A未能清除病毒的16例慢活肝患者与8例初治慢活肝患者进行了大剂量In tron A+GM-CSF的开放实验研究。方法GM-CSF 500 μg周2次，IFN 5×106 iu/d ，连用4月，结果发现，复治16例患者中的6例，初治组8例中的5例病毒全部清除，ALT、AST 、r-GT全面下降。作者认为欲获得更好的病毒清除效果，联合使用IFN，GM-CSF治疗更为 有效[10]。
, 百拇医药
3.2 Martin等亦观察了GM-CSF/GM-CSF+IFN治疗HBV慢性活动性肝 炎患者的安全性与耐受性。剂量GM-CSF 0.5、1、3 μg/(kg.d)，IFN 5×106 iu/ d连用3月，结果发现GM-CSF能有效地降低HBV-DNA水平，且3种剂量效果相似。8例完成治 疗的患者中4例HBsAg、HBV-DNA全部转阴，另有2例ALT正常。作者还观察3 μg/(kg.d)治 疗时，可出现剂量相关的高中性粒细胞血症，剂量降至1.5 μg/(kg.d)时可以消失，作 者认为，0.5 μg/(kg.d)，1 μg/(kg.d)不仅安全有效，亦可产生良好的抗病毒活性 [11]。
3.3 Martin还对慢性乙型活动性肝炎患者接受6周GM-CSF治疗的肿瘤 坏死因子(TNF)白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)，干扰素(IFN)、血清可溶性CD 4(CD4)、血清可溶性CD8(CD8)，可溶性白细胞介素受体水平(IL-2 receptor)进行 动态观察，分别在治疗前、治疗中、治疗后取样检查结果发现治疗后TNF、IL-1B水平上升 ，IL-6水平下降，且上述指标变化与HBV-DNA水平相关。治疗后IL-2受体、CD4、β微 球蛋白水平上升，且与HBV-DNA水平呈负相关。作者认为GM-CSF通过细胞因子网络的调控 从而导致HBV-DNA水平的下降，全面调节其免疫状态，增加其细胞因子的产量[12] 。
, 百拇医药
4 GM-CSF对于肝脏的安全性
许多作者报告了GM-CSF治疗过程中肝脏的安全性问题，表明肝脏对GM-CSF治疗的良好耐 受性。GM-CSF治疗慢性肝病时副作用目前仅见于两个方面，①局部皮肤炎症反应，②较大 剂量时(>3 μg/(kg.d))可产生剂量依赖的高粒细胞血症，但为可逆性[9，13] 。
在产GM-CSF肿瘤的患者，可发生肝损害，其特征为汇管区局灶坏死，门脉干增宽，纤维变性，胆固醇沉积，是由于大量中性粒细胞浸润所致[14]。
参考文献
1 Garreno V. Quiroga JA. New and forthcoming therapies for viral hepatites. J Hepatol，1996,24(2),74-76.
, 百拇医药
2 Wabel A， Knawy B， Raziuddin S. Interleuking and GM-CSF secretion in hepatocellular carcinoma and viral chronic active hepatitis, Clin lmmunol lmmunopathol，1995,74(3)∶231-235.
3 Fernandez M, Quiroga JA, Martitni J, et al. Impaired interferon induction of human MXA protein in chronic hepatitis B. J Med Virol，1997,51(4)∶332-337.
4 Kubotav A, Okamura S, Omori F, et al. High serum level of granulocyte macrophage colony stimulating factor in patients with liver cirrhosis and granulocytopenia. Clin Lab Haematol，1995,17(1)∶61-63.
, 百拇医药
5 Propst T, Propst A, Herold H, et al. Spontaneous bacterial peritonitis is asscciated with high levels of interleukin-6 and it's secondary mediator in ascitic fluid. Eur J Clin Invest,1993,23(2)∶832 -836.
6 Carlsson T, Struve J. GM-CSF given as an adjuvant to persons not responding to hepatitis B vacine. Infection，1997,25∶129.
7 Hess G, Kreiter F, Kosters W, et al. The effect of GM-CSF on hepatitis B vaccine in haemodialysis patients. J. Viral Hepat，19 96，3(3)∶149-153.
, 百拇医药
8 Jansen PL. Selective targetting of antiviral agent to the liver. Ned-Tijdschr-Geneesrd,1995,139∶1868-1869.
9 Garreno V, Parra A, Navas S, et al. Granulocytic-Macrophagecolony-stimutating factor as adjuvant therapy for interferon alpha treatment of chronic hepatitis C. Cytokine,1996,8∶318-322.
10 Van-Thiel DH, Friedlander L, Kania RJ, et al. A preliminary experience with GM-CSF plus interferon in patients with HBV and HCV resistant to interferon therapy. J Viral Hepat,1997,4(suppl l)∶101-106.
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11 Martin J, Bosch O, Moraleda G， et al. Pilot-study of recombinant human granulocytic macrophage colony stimulating factor in the treatment of chronic hepatitis B. Hepatology，1993,18(4)∶775-780.
12 Martin J. Quiroga JA, Bosch O, et al. Change in cytokine production during therapy with granulocyte macrophage colony stimulating facto r in patient with chronic hepotitis B. Hepatology，1994,20∶1156-1161.
13 Garcia Gonzalez M, Boixeda D, Herrero D, et al. Effect of granulocyte macrophage stimulating factor on leucocyte function in cirrhosis. Gastroenterology,1993,105∶527-537.
14 Suzuki A, Takahashi T, Okuno Y, et al. Liver damage in patients with colony stimulationg factor producing tumors, Am J. Med,1993,94∶125-132.
(1998 09 14收稿), http://www.100md.com
单位：东风汽车公司中心医院 (十堰 442008)
关键词：
临床消化病杂志990125 王子强 审校
GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子)是促使造血细胞分化成粒细胞和巨噬细胞克隆的重要细胞因子，对正常血细胞的形成和造血细胞的存活、分 化，正常造血功能的维持具有重要作用，直接和间接增加LAK细胞的活性，在人体的细胞因子网络中占有重要的地位，目前广泛应用于化、放疗的辅助治疗，并有可能应用于免疫缺陷性疾病及病毒性疾病[1]。慢性肝病，尤其是病毒相关的疾病，因其发病过程涉及免疫细胞和造血系统，有可能成为GM-CSF应用的新领域。近年来，人们在GM-CSF与慢性肝病方面进行了一些有益的探索。本文就病毒性肝炎防治方面使用GM-CSF的疗效、机理及肝病状态下GM-CSF自分泌的情况作一简单介绍：
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1 肝病时GM-CSF水平的变化
GM-CSF是慢性肝脏疾病时重要的免疫反应调节因子。Wabel A等人采用高敏感性、高特异性的酶联免疫吸附法测量了肝细胞肿瘤和慢性活动性肝炎患者的GM-CSF水平，结果发现所有的慢活肝患者及部分肝细胞肿瘤患者血清GM-CSF均值稍高于正常低限值(Baseline)[2]。另有作者报告乙肝病毒所致的慢性肝炎，其病毒血症的水平与GM-CSF、IL-2、IL-12、MXA蛋白的血清量成反比，其病毒血症水平愈高，GM-CSF水平愈低[3] 。在肝炎后肝硬化患者中，GM-CSF的自分泌水平明显低于正常，但部分肝硬化合并粒细胞 缺乏的患者仍存在着反馈调节。Kubota A等采用高敏感的酶联免疫吸附法测量22例肝炎后 肝硬化患者，仅8例患者可以测出GM-CSF，其中7例为粒细胞减少症，1例中性粒细胞>2.0 ×109/L。作者同时发现，患者的血红蛋白定量、血小板计数，白蛋白定量、总胆红素、G PT、GOT与GM-CSF水平无明显相关性[4]。在肝硬化患者合并严重感染情况下，GM -CSF可轻度增加，但这种增加无统计学意义[5]。
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由上述文献可见慢性肝病，包括慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝肿瘤，其患者总体GM-CSF水平明显降低，但因粒细胞减少可一定程度上反馈性刺激GM-CSF分泌增加，在严重感染状态下，GM-CSF水平可轻度增加。
2 使用GM-CSF可提高乙肝疫苗预防接种的有效率
对单用乙肝疫苗预防接种无反应的病例，使用GM-CSF可以改善提高其免疫有效性[6]。Haemodialysis患者常对乙肝疫苗免疫无反应，不产生乙肝疫苗相关的免疫抗体。给15例对总剂量40 μg的乙肝疫苗接种无反应的病例，重复免疫24小时前分别给予0.5 μg 、5.0 μg、10 μg/kg的GM-CSF，在追踪的13例患者中7例产生了HBV抗体。作者同时证 实，其抗体产生的水平与GM-CSF的剂量有一定依赖关系，惜未作进一步分析[7]
3 GM-CSF对慢性肝病的治疗作用及机理
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GM-CSF对慢性肝病的治疗作用目前仅局限于慢性病毒性肝炎、肝硬化，多作为辅助用药(联用干扰素)，但已有人预测GM-CSF为很有希望的抗病毒细胞因子[1，8]。
3.1 干扰素(IFN)联合GM-CSF可获得较好的病毒清除效果。Garrenov等分析了20例慢活肝(丙型)患者采用IFN+GM-CSF治疗的安全性与有效性，并比较了单独使用IFN与IFN +GM-CSF联合治疗的效果。两组病毒学有效性(指HCV-RNA)浓度下降均为99% ，但联合组有3例(3/20)彻底清除，单IFN治疗组仅有1例(1/20)，且联合用药组治疗过程中 骨髓抑制程度甚轻。作者认为联合用药是安全的，尽管未能改善生物有效率(指转氨酶降至 正常，两组均为50%)，但具有潜在的强力病毒清除作用[9]。Van Thiel等观察了 采用高剂量Intron A未能清除病毒的16例慢活肝患者与8例初治慢活肝患者进行了大剂量In tron A+GM-CSF的开放实验研究。方法GM-CSF 500 μg周2次，IFN 5×106 iu/d ，连用4月，结果发现，复治16例患者中的6例，初治组8例中的5例病毒全部清除，ALT、AST 、r-GT全面下降。作者认为欲获得更好的病毒清除效果，联合使用IFN，GM-CSF治疗更为 有效[10]。
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3.2 Martin等亦观察了GM-CSF/GM-CSF+IFN治疗HBV慢性活动性肝 炎患者的安全性与耐受性。剂量GM-CSF 0.5、1、3 μg/(kg.d)，IFN 5×106 iu/ d连用3月，结果发现GM-CSF能有效地降低HBV-DNA水平，且3种剂量效果相似。8例完成治 疗的患者中4例HBsAg、HBV-DNA全部转阴，另有2例ALT正常。作者还观察3 μg/(kg.d)治 疗时，可出现剂量相关的高中性粒细胞血症，剂量降至1.5 μg/(kg.d)时可以消失，作 者认为，0.5 μg/(kg.d)，1 μg/(kg.d)不仅安全有效，亦可产生良好的抗病毒活性 [11]。
3.3 Martin还对慢性乙型活动性肝炎患者接受6周GM-CSF治疗的肿瘤 坏死因子(TNF)白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)，干扰素(IFN)、血清可溶性CD 4(CD4)、血清可溶性CD8(CD8)，可溶性白细胞介素受体水平(IL-2 receptor)进行 动态观察，分别在治疗前、治疗中、治疗后取样检查结果发现治疗后TNF、IL-1B水平上升 ，IL-6水平下降，且上述指标变化与HBV-DNA水平相关。治疗后IL-2受体、CD4、β微 球蛋白水平上升，且与HBV-DNA水平呈负相关。作者认为GM-CSF通过细胞因子网络的调控 从而导致HBV-DNA水平的下降，全面调节其免疫状态，增加其细胞因子的产量[12] 。
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4 GM-CSF对于肝脏的安全性
许多作者报告了GM-CSF治疗过程中肝脏的安全性问题，表明肝脏对GM-CSF治疗的良好耐 受性。GM-CSF治疗慢性肝病时副作用目前仅见于两个方面，①局部皮肤炎症反应，②较大 剂量时(>3 μg/(kg.d))可产生剂量依赖的高粒细胞血症，但为可逆性[9，13] 。
在产GM-CSF肿瘤的患者，可发生肝损害，其特征为汇管区局灶坏死，门脉干增宽，纤维变性，胆固醇沉积，是由于大量中性粒细胞浸润所致[14]。
参考文献
1 Garreno V. Quiroga JA. New and forthcoming therapies for viral hepatites. J Hepatol，1996,24(2),74-76.
, 百拇医药
2 Wabel A， Knawy B， Raziuddin S. Interleuking and GM-CSF secretion in hepatocellular carcinoma and viral chronic active hepatitis, Clin lmmunol lmmunopathol，1995,74(3)∶231-235.
3 Fernandez M, Quiroga JA, Martitni J, et al. Impaired interferon induction of human MXA protein in chronic hepatitis B. J Med Virol，1997,51(4)∶332-337.
4 Kubotav A, Okamura S, Omori F, et al. High serum level of granulocyte macrophage colony stimulating factor in patients with liver cirrhosis and granulocytopenia. Clin Lab Haematol，1995,17(1)∶61-63.
, 百拇医药
5 Propst T, Propst A, Herold H, et al. Spontaneous bacterial peritonitis is asscciated with high levels of interleukin-6 and it's secondary mediator in ascitic fluid. Eur J Clin Invest,1993,23(2)∶832 -836.
6 Carlsson T, Struve J. GM-CSF given as an adjuvant to persons not responding to hepatitis B vacine. Infection，1997,25∶129.
7 Hess G, Kreiter F, Kosters W, et al. The effect of GM-CSF on hepatitis B vaccine in haemodialysis patients. J. Viral Hepat，19 96，3(3)∶149-153.
, 百拇医药
8 Jansen PL. Selective targetting of antiviral agent to the liver. Ned-Tijdschr-Geneesrd,1995,139∶1868-1869.
9 Garreno V, Parra A, Navas S, et al. Granulocytic-Macrophagecolony-stimutating factor as adjuvant therapy for interferon alpha treatment of chronic hepatitis C. Cytokine,1996,8∶318-322.
10 Van-Thiel DH, Friedlander L, Kania RJ, et al. A preliminary experience with GM-CSF plus interferon in patients with HBV and HCV resistant to interferon therapy. J Viral Hepat,1997,4(suppl l)∶101-106.
, http://www.100md.com
11 Martin J, Bosch O, Moraleda G， et al. Pilot-study of recombinant human granulocytic macrophage colony stimulating factor in the treatment of chronic hepatitis B. Hepatology，1993,18(4)∶775-780.
12 Martin J. Quiroga JA, Bosch O, et al. Change in cytokine production during therapy with granulocyte macrophage colony stimulating facto r in patient with chronic hepotitis B. Hepatology，1994,20∶1156-1161.
13 Garcia Gonzalez M, Boixeda D, Herrero D, et al. Effect of granulocyte macrophage stimulating factor on leucocyte function in cirrhosis. Gastroenterology,1993,105∶527-537.
14 Suzuki A, Takahashi T, Okuno Y, et al. Liver damage in patients with colony stimulationg factor producing tumors, Am J. Med,1993,94∶125-132.
(1998 09 14收稿), http://www.100md.com